核心神经系统和外周神经系统构成神经系统，前边咱们也曾学习了核心神经系统药物，包括清闲，催眠，镇痛，核心兴隆药，抗神经病药等等.而外周神经系统(PNS)，又称周围神经系统、附进神经系统、旯旮神经系统或末稍神经系统，它是相干核心神经系统与全身各器官的神经，包括脑神经和脊神经。通过外周神经系统，脑和脊髓既赢得全身器官行为的信息，又发出信息到各器官以调治其行为。按所相干的器官不同，可分为躯体（脑和脊神经）和内脏两大类，每一类又可按照传导兴隆的想法不同而分为传入和传出两类。躯体和内脏的传出神经主管骨骼肌和内脏器官，由核心发出主管骨骼肌的传出神经，其细胞体齐在脊髓或脑干内，其轴突离开核心部位后，径直到达它们所主管的肌细胞，但主管内脏器官的传出神经分为两段：第一段叫节前纤维，其胞体在脊髓或脑干内，其轴突末梢断绝于外周的自主神经节内，并在此与第二段神经的胞体相当树突发生突触相干；第二段神经纤维由该神经节发出，径直到达所主管的器官，故称节后纤维。传出神经是将核心的兴隆传到效应器，引起躯体领悟或调治内脏器官的行为，故又称领悟神经。内脏领悟神经又称自主神经，亦称植物性神经。包括交感神经和副交感神经。内脏器官一般齐收受交感和副交感神经双重主管，其中有加强内脏行为的(兴隆性神经)，也有遏制内脏行为的(遏制性神经)。     

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    在交感神经系统行为增强时，常伴有肾上腺髓质分泌的加多。肾上腺髓率径直收受交感神经节前纤维的主管，其末梢开释乙酰胆碱神经递质；    也不错由副交感神经节前和节后纤维所开释，神经细胞之间相互通信和神经细胞与肌肉细胞相互通信由神经递质参与兑现。这些小分子从神经细胞开释并赶紧扩散至相邻细胞。它们一朝到达相邻细胞就刺激其产生应酬。神经递质乙酰胆碱的主要职能是从神经细胞捎带信号到肌肉细胞。当某领悟神经元从神经系统得到符合的信号时， 它便开释乙酰胆碱参预附有肌肉细胞的突触。哪里，乙酰胆碱怒放肌细胞内的受体，触发收缩经由。诚然，一朝信号通事后，神经递质必须要被拦截，不然之后的信号会与先前的神经递质分子羼杂。乙酰胆碱的销毁由乙酰胆碱酯酶看重。因此，影响传出神经系统功能的药物的商议，也等于外周神经系统药物的商议，首当其冲的靶标等于乙酰胆碱。咱们所要商议的药物等于增强或消弱乙酰胆碱的作用，也等于拟胆碱药和抗胆碱药物的商议。    当先咱们来看一下拟胆碱药物。

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    拟胆碱药（cholinergic drugs）是一类具有与乙酰胆碱相通作用的药物。刚刚咱们说过，乙酰胆碱是外周神经系统药物作用的主要靶标之一，在神经细胞中，乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）是由胆碱（choline）和乙酰辅酶A（AcetylCoA）在胆碱乙酰移位酶（胆碱乙酰化酶；Choline acetyltransferase(CAT)）的催化作用下合成的。由于该酶存在于胞浆中，因此乙酰胆碱在胞浆中合成，合成后由小泡收受并贮存起来。在外界刺激下，钙通谈被怒放，钙离子流入泡浆中，进而与小泡勾通，小泡突触前膜交融，Ach被开释。Ach和突触后膜的乙酰胆碱受体（Cholinoceptors）相勾通，进而进行信息的传递。乙酰胆碱受体包括毒蕈碱型胆碱受体即M-胆碱受体(M1;M2;M3;M4;M5)和烟碱型胆碱受体即N-胆碱受体(N1，N2)。要是从胆碱受体脱手商议拟胆碱药的话，商议的目的就使胆碱受体活化，也等于胆碱受体慷慨剂的商议。把柄胆碱受体的类型，胆碱受体慷慨剂应该包括M-受体慷慨剂和N-受体慷慨剂，而当今在临床上使用的齐是M胆碱受体慷慨剂。由于M胆碱受体存在繁密的亚型，其慷慨剂对亚型的遴荐性较低，也就带来了繁密的副响应。当今M胆碱受体慷慨剂的商议主要连合在亚型遴荐型高，反作用小的药物的商议，极端是M1受体慷慨剂当今被觉得是较有出路的抗寂静药物的主要类型之一。占诺好意思林（Xanomeline）是毒蕈碱M1受体遴荐性慷慨剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑樊篱，是当今发现的遴荐性最高的M1受体慷慨剂之一。服用本品后，AD患者的领会功能和动作步履有明白改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良响应，部分患者中断诊疗，当今处于临床行使阶段。    M受体慷慨剂按化学结构可分为胆碱酯类和生物碱类。胆碱酯类等于以乙酰胆碱为先导化合物进行结构校正，得到的一系列的合成近似物，如氯贝胆碱，氯醋甲胆碱（methacholine chloride），卡巴胆碱（carbachol），氯甲酰甲胆碱（bethanechol chloride）等。而生物碱类则是从植物中提真金不怕火的生物碱或其合成近似物，如毛果芸香碱。另一方面，Ach和在突触前膜的自己受体(autoreceptor)（M2-receptor）勾通，遏制了Ach的开释和合成。没灵验的Ach被乙酰胆碱酯酶cholinesterase(AChE)快速观点。    因此咱们也不错从乙酰胆碱酯酶脱手，遏制乙酰胆碱酯酶，达到拟胆碱的作用。诚然了，要达到增强或消弱乙酰胆碱的目的，除了从胆碱受体和乙酰胆碱酯酶脱手除外，咱们也不错从乙酰胆碱的生物合成、贮存、开释、代谢等要领脱手，当今咱们主要商议的拟胆碱药是胆碱受体慷慨剂和乙酰胆碱酯酶遏制剂。由于乙酰胆碱对胆碱能受体无遴荐性，反作用大；况且具有生物利费用低（季胺结构不易透过生物膜）;由于存在酯键，在水、胃肠谈、血液中易水解失去活性等，种种纰谬使其不具有临床行使价值，然则咱们不错动作一个先导化合物，对其结构进行校正。    乙酰胆碱分子可观点为季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基三个部分，通过对各个部分的结构校正，回首出了拟胆碱药物的构效关系。

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    当先细则的是带有正电荷的季铵氮原子是活性必需的。季铵氮上取代基以甲基为最佳，若以氢或大取代基取代活性裁减。而对亚乙基桥，以两个炭原子最佳，要是改革主链长度时，活性随链长度加多而赶紧下落；要是在亚乙基桥上有一个甲基取代，位置不同，产生的作用不同，要是在?位（从氨基运转），由于其构象与毒潭碱活性构象相通，是以M样作用增强，N样作用消弱，成为遴荐性M受体慷慨剂，即为氯醋甲胆碱（methacholine chloride），临床上主要用于口腔粘膜干燥症；要是在α位，则作用恰好违犯，N大于M作用。就乙酰氧基部分而言，当乙酰基为丙酰基和丁酰基等高等同系物取代时，活性下落；当乙酰基上氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，则转动为抗胆碱作用。因此，有东谈主就此提议了“五原子步调”，即在拟胆碱药物中，在季铵氮原子和乙酰基结尾氢原子之间，以不跨越五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才略赢得最大拟胆碱活性。    因此，什么是五原子步调?这是巨匠在这个构效关系中当先要弄澄莹并记着的事情。那么是不是乙酰氧基等于活性必需基团呢？前边咱们也曾讲过，乙酰胆碱存在酯键，容易被水解而失去活性，从这点脱手，咱们不错考虑使用不易水解的基团取代乙酰氧基。如卡巴胆碱（carbachol），以氨甲酰基代替乙酰基，氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶促水解。要是把氯醋甲胆碱和卡巴胆碱的优点勾通起来，就不错得到氯贝胆碱（bethanechol chloride），为M胆碱受体慷慨剂，其本性是对胃肠谈和膀胱平滑肌的遴荐性较高，收缩胃肠谈及膀胱平滑肌作用权贵，对心血管系统作用很弱。因在体内不易被胆碱酯酶水解，故作用抓久。临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以相当他原因所致的胃肠谈或膀胱功能特地。    除此除外，拟胆碱药还用于裁减眼内压，诊疗青光眼；缓解肌无力；诊疗阿尔茨海默症相当他老年性寂静；大部分胆碱受体慷慨剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛；具有N样作用的拟胆碱药还可缓解帕金森症。    在这里咱们要点来看一下氯贝胆碱。    一、M胆碱受体慷慨剂    氯贝胆碱　bethanechol chloride

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化学名为(±)-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵((±)-2-[(aminocarbonyl) oxy]-N，N，N-trimethyl-1-propanaminium chloride)。

    bethanechol chloride为M胆碱受体慷慨剂，尤其对胃肠谈和膀胱平滑肌的遴荐性较高，对心血管系统的作用几无影响。由于不易被胆碱酯酶水解，它的作用较乙酰胆碱长。临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以相当他原因所致的胃肠谈或膀胱功能特地。    由氯代异丙醇与光气响应26uuu最新地址，再经酰胺化和氨解，即可制得bethanechol chloride。

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    临床用途：    主要用于手术后腹气胀、尿潴留以相当他原因所致的胃肠谈或膀胱功能特地。    代表药物：    毛果芸香碱

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(3S-cis)-3-乙基-二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2(3H)-呋喃酮(3S-cis)-3-ethyl-dihydro-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-furanone

    理化性质：    毛果芸香碱化学结构中的内酯环在碱性条款下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而融化。在碱性条款下，毛果芸香碱的C-3（S）位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。

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    二、乙酰胆碱酯酶遏制剂    界说:该药能遏制乙酰胆碱酯酶，因此可导致乙酰胆碱的积累，从而延迟其作用。又称抗胆碱酯酶药。

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    代表药物：    溴新斯的明　neostigmine bromide

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    溴化N，N，N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵    (3-[[(dimethylamino) carbonyl]oxy]-N，N，N-trimethylbenzenaminium bromide)。    neostigmine属于可逆性胆碱酯酶遏制剂，临床常用neostigmine bromide供口服，甲硫酸新斯的明（neostigmine methylsulfate）供打针用，用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、吐逆、泻肚、啜泣、流涎等，可用阿托品抵挡。    neostigmine的化学结构由三部分构成，即季铵碱阳离子部分、芳醇环部分及氨基甲酸酯部分。此外，阴离子部分不错是Br－或CH3SO4－。

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    由于氮上孤电子对的参与，其水讲明出原酶和二甲氨基甲酸的速率很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因此导致乙酰胆碱的积累，延迟并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆遏制剂。    neostigmine bromide口服后在肠内有一部分被拦截，故口服剂量纷乱于打针剂量。口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解居品溴化3-羟基苯基三甲铵（3-hydroxyphenyl trimethylamininm bromide）。    neostigmine bromide加氢氧化钠溶液，加热即水解生成间二甲氨基酚钠盐，加入重氮苯磺酸试液后，恰好成偶氮化合物而显红色。

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    以间氨基苯酚为原料，经甲基化、成盐后与二甲氨基甲酰氯成酯，再经季铵化即可制得neostigmine bromide。制品中的杂质如未响应全齐的中间体溴化3-羟基苯基三甲铵等，可用紫外分光光度法来查验，在1%碳酸钠溶液中，294nm波所长的接收不得大于0.25。

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    碘解磷定

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碘化2-［(羟亚氨基)甲基］-1-甲基吡啶

    1）平定性：    水溶液不服定，见光易观点变质使溶液变黄色26uuu最新地址，置空气中见光可慢慢氧化析出碘。其打针液常加5%葡萄糖作平定剂，以顾惜游离碘的析出。    水溶液在pH4~5时最平定，偏高或偏低均促进水解，温度升高也加快其水解。    为季铵盐类，可与碘化铋钾试液作用，产生红棕色千里淀。    临床行使: 有机磷毒剂的解毒剂

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