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根据2015年好意思国医学遗传学与基因组学学会(The American College of Medical Genetics and Genomics， ACMG)发布的序列变异解读指南进行翻译及解读，并对谋划的本色注解 ，适用于生人阅读、复习、清醒，大神请绕路。

大部天职容起首：

1.Gastier-Foster J， Grody WW， Hegde M， Lyon E， Spector E， Voelkerding K， Rehm HL; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015 May;17(5):405-24. 

2.王秋菊， 沈亦平， 邬玲仟， 等. 遗传变异分类圭臬与指南. 中国科学: 人命科学， 2017， 47: 668–688

PS4 PM2 BA1 BS1 BS2 

variant frequency and 

use of control populations

PS4 PM2 BA1 BS1 BS2 

变异频率及对照东说念主群的使用

PS4：strong pathogenic，致病把柄强；

PM2：moderate pathogenic，中等致病把柄；

BA1：stand-alone support，良性把柄寂然援救；

BS1：benign strong，良性把柄强；

BS2：benign strong，良性把柄强

Assessing the frequency of a variant in a control or general population is useful in assessing its potential pathogenicity

通过分析变异基因在对照东说念主群或普通东说念主群中的佩戴频率，有助于评估该变异的潜在致病性。通过搜索全球东说念主群数据库(如千东说念主基因组数据库，NHLBI 外显子测序数据库，EXAC 数据库)，并诈欺已发表文件中同样种族的对照数据进行基因变异频率分析(译者注: 此条件在指南更新时会有修改)。

NHLBI 外显子测序数据库起首于白种东说念主和非裔好意思国东说念主群，根据其数据粉饰量约略识别是否存在基因变异。尽管千东说念主基因组数据库缺少评估基因变异才调，但它囊括了更多的种族东说念主群，因此其数据具有更平庸代表性的。EXAC 数据库近期发布了一组起首于不同东说念主群的 6 万多个外显子组的等位基因频率数据，包括了节略三分之二的 NHLBI 外显子测序数据。

注：基因组聚拢数据库(The Genome Aggregation Database，gnomAD）是迄今限度最大限制的东说念主体遗传变异体数据库，积存了逾越14万东说念主的基因组测序或外显子组测序数据，包含了全全国各东说念主种的变异数据。gnomeAD如故将这些数据和器用公开。这份认确实遗传资源，将蜕变咱们解读个体基因组的样式，为咱们清醒东说念主类的生物学特征和疾病，评估疏远和常见遗传病，提供病笃信息。根据《当然》的一篇概述性著述的先容，新的gnomAD不仅积存了125748个全外显子组序列，还包含了15708个全基因组测序数据，限制和范围齐有增多，因此不错系统性地纪录更千般、更复杂的基因变异体，并了解卵白质编码序列之外的变异。

gnomAD 数据库-最大限制的东说念主体遗传变异体数据库-视频详解版带字幕

一般情况下，某一等位基因在对照东说念主群的频率大于疾病预期东说念主群时，可合计是疏远孟德尔疾病良性变异的强把柄(BS1)。

如果频率逾越 5%时，则可合计是良性变异的寂然把柄(BA1)。

此外品色堂永远免费，如果疾病发生在早期，且变异在健康成东说念主中以隐性(纯合子)、显性(杂合子)或X-连锁(半合子)的气象存在，那么这等于良性变异的强把柄(BS2)。

偷派自拍

如果数据库中未能检出变异的存在，应该证实竖立该数据库领受的测序读长深度是否足以检测出该位点上的变异。

如果在一个大样本的普通东说念主群或部队数据的对照东说念主群(>1000 东说念主)中变异不存在(或隐性遗传的突变频率是低频)，而且佩戴此变异的患者与对照东说念主群为归拢种族，那么不错合计该变异是致病性的中等把柄(PM2)。

好多良性变异是“个体化的”(即个东说念主或家系特有的)，因此即使在同样种族的东说念主群中缺少，也不行手脚致病性的富余甚而强的把柄。

当孟德尔遗传病表型显赫、频率互异大且是早期发病时，使用通过“病例－对照”东说念主群参议取得的变异数据库进行变异分析是最灵验的。临床实际室检测的患者可能包括“扼杀”某一疾病的个体，因此他们可能不行手脚表型显赫的病例；当使用普通东说念主群手脚对照群体时，具有亚临床疾病的个体老是可能存在的。在这两种情况下，合计检测出的变异致病性把柄不充分。变异频率有统计学显赫互异不错假设为致病性的援救把柄。与此相背，关于统计互异不显赫，超越是极为疏远变异和不昭彰的表型，应严慎解释。

比值比(OR)或相对风险用于掂量基因型(即存在于基因组中的变异)和表型(即所患疾病/服从)之间的关联， 适用于任何孟德尔疾病或复杂疾病。本指南只涉过甚在孟德尔疾病中的使用。相对风险与 OR 不同，但概率较小时相对风险近似等于 OR。OR 值为1.0 意味着该变异与疾病风险不谋划，大于 1.0 意味着变异与病风险正谋划，小于 1.0 意味着变异与疾病风险负谋划。一般情况下，具有孟德尔中等效应的变异，其 OR值为 3 或者更大，高度外显的变异具有超越高的 OR 值，举例，APOE 基因 E4/E4 纯合子与E3/E3 纯合子比较，OR 值为13 (https://www.tgen.org/ home/education-outreach/past-summer-interns/2012-su mmer-interns/erika-kollitz.aspx#.VOSi3C7G_vY)。OR 值的置信区间(confidence interval， CI)亦然一个病笃的掂量器用。如果 CI 中包括 1.0 (如 OR=2.5， CI=0.9~7.4)，则关联的的确度很小。在上头 APOE 的例子中，CI 为-10~16。在线可取得浅薄的 OR 值筹算器 (http://www.hutchon.net/ConfidOR.htm/; http://easy ca

lculateon.com/statistics/odds-ratio.php/)。

注：Odds ratios (ORs) 或 relative risk（RR）是用来掂量基因型（genotype， 变异位于基因组）和表型（phenotype，患有疾病）的关系。

置信区间(confidence interval， CI)是指由样本统计量所构造的总体参数的臆测区间。在统计学中，一个概率样本的置信区间（Confidence interval）是对这个样本的某个总体参数的区间臆测。置信区间展现的是这个参数的真实值有一定概率落在测量服从的周围的过程，其给出的是被测量参数的测量值的的确过程，即前边所要求的“一个概率”。

PM1 mutational hot spot and/or critical and wellestablished functional domain

PM1 热门突变和/或关节的、得到证实的功能域

PM1：pathogenic moderate，致病把柄中等

某些卵白结构域(protein domains )对卵白质的功能起到了关节作用，如果在这些结构域上发现的通盘错义突变均已被证实为致病突变，且这些结构域中一定莫得已知的良性突变，那么这就能手脚致病的中等把柄(moderate evidence of pathogenicity)。

此外，基因中某些功能尚未细主义区域已被证实存在好多突变热门，若突变发生在基因突变热门上，且一个或多个左近残基中存在较高频率的已知致病突变，那么这也能手脚致病的中等把柄。

PM3 BP2 cis/trans testing

PM3 BP2 顺式/反式检测

PM3：pathogenic moderate，致病把柄中等；BP2：benign supporting，良性把柄援救

Testing parental samples to determine whether the variant occurs in cis (the same copy of the gene) or in trans (different copies of the gene) can be important for assessing pathogenicity.

检测双亲样本以细目变异在基因上以顺式(in cis)(位于基因的归拢拷贝)或是反式(in trans)(位于基因的不同拷贝)样式枚举，这对评估变异的致病性超越病笃。

举例，当两个杂合变异发生在隐性遗传病的致病基因上时，如果已知其中一个变异为致病变异，那么当另一个待分类变异与其呈反式枚举时，这不错手脚待分类变异的中等致病把柄(PM3)。

若待分类变异与多个已知致病变异均呈反式枚举，则该把柄可升级为强致病把柄。

若待分类变异在普通东说念主群中存在品色堂永远免费，则需要用统计学法式判断该景象是否为立时共发滋事件。

相背，当已知致病变异与另一个待分类变异呈顺式枚举时，这不错手脚待分类变异的良性援救把柄(BP2)。

如果发生在隐性遗传病致病基因上的两个杂合变异的致病性均未知，那么细目它们以顺式或是反式枚举，并不行为判断其中任一变异的致病性提供更多信息。然则，如果两者以顺式枚举，则该基因两个拷贝均受影响的可能性将会镌汰。

关于显性遗传病而言，若待分类变异与致病变异呈反式枚举，则可手脚该变异的良性援救把柄 (benign supporting，BP2)；关于特定参议闇练的疾病模子，甚而不错讨论将其手脚寂然良性把柄 (如 CFTR 谋划变异的评估)。

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注：这是互补检修得出的论断：

①如果两个隐性突变发生在归拢个基因内的两个不同位点上，在反式气象下只可产生突变的阐述型，顺式气象下阐述为野生型。

②若两个突变分别发生在两个相邻的基因内，在反式气象下阐述为野生型，顺式气象下也阐述为野生型。互补检修是指比较顺式和反式构型个体的表型以判断两突变是否发生在一个基因座内的检修，又称顺反检修（cis-transtest）

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互补检修

PM4 BP3 protein length changes due to in-frame deletions/insertions and stop losses

PM4 BP3 由于框内缺失/插入和阻隔密码子丧失导致的卵白长度蜕变

The deletion or insertion of one or more amino acids as well as the extension of a protein by changing the stop codon to an amino acid codon (e.g.， a stop loss variant) is more likely to disrupt protein function compared with a missense change alone as a result of length changes in the protein.

The larger the deletion， insertion， or extension， and the more conserved the amino acids are in a deleted region， the more substantial is the evidence to support pathogenicity.

相较于单一的错义突变所导致的卵白质长度变化，一个或多个氨基酸的缺失或插入、以及由阻隔密码子变为翻译氨基酸的密码子(如阻隔密码子丢失)而导致的卵白质延长更可能杂乱卵白质功能。因此，框内缺失/插入以及阻隔密码子丢失可手脚中等致病把柄(PM4)。

缺失、插入或延迟范围越大，缺失区域的氨基酸越保守，则援救致病的把柄越强。相背，在重复区域或在进化中不是很保守的区域中小的框内缺失/插入致病的可能性较小。

PM5 novel missense at the same position

归拢位置新的错义变异

A novel missense amino acid change ccurring at the same position as another pathogenic missense change (e.g.Trp38Ser and Trp38Leu) is considered moderate evidence but cannot be assumed to be pathogenic. This is especially true if the novel change is more conservative compared with the established pathogenic missense variant. Also， the different amino acid change could lead to a different phenotype.

如果一个新发错义突变发生在一已知致病突变导致同样氨基酸蜕变的位置上 ( 如 Trp38Ser 和 Trp38Leu)， 那么可手脚中等致病把柄(但不行假设一定是致病的)，尤其当新的突变比已知致病错义突变更保守时。此外，不同的氨基酸变化可能导致不同的表型。

举例，FGFR3 基因编码的 Lys650 残基的不同变化与不同的临床表型谋划：p.Lys650Gln 或 p.Lys650Asn 会导致轻度软骨发育不良；p.Lys650Met会导致严重的软骨发育不全伴发育迟毛糙黑棘皮病；p.Lys650Glu 会导致 2 型发育格外及致命的骨骼发育不良。

PP1 BS4 segregation analysis

PP1 BS4 共分离分析

Care must be taken when using segregation of a variant in a family as evidence for pathogenicity. In fact， segregation of a particular variant with a phenotype in a family is evidence for linkage of the locus to the disorder but not evidence of the pathogenicity of the variant itself.

在使用家系中变异的共分离景象手脚致病性把柄时需严慎。事实上，一个与某种表型谋划的特定变异在某一家系中的共分离景象是位点与疾病连锁的把柄，而不是变异自己致病性的把柄。

一个如故发表的统计法式泄漏，在某个家系中轻易的变异可能与确切的致病变异是连锁抵御衡的。统计模子讨论到了年事谋划的外显率和拟表型率，一些新的法式也将生物信息分析预计以及与已知致病突变共存手脚致病性的单独定量讨论。将远亲纳入统计之中是很病笃的，因为与中枢家系成员比较，他们不太可能同期有该疾病和变异。对通盘这个词基因进行测序(包括通盘这个词内含子和 5’和 3’非编码区)可排查其他致病变异或另一个可能致病的变异的存在。除非仔细评估基因位点，不然非致病变异可能被不实地合计是致病变异。

注：

1) 事实上，如果在一个眷属内分离分析出表型与变异的关系，只可合计这个基因位点与疾病谋划系然则幵不行诠释这个变异自己具有致病性。

2) 使用一些统计模子时也要适应，比如是否轻易出来的变异与确切的致病变异属于连锁抵御衡，还应试虑到年事及拟表型（由于环境身分的影响而产生的肖似于突变型的个体）这些身分。

3) 对进房亲戚的基因的检测也瑕瑜常病笃的，因为其比较中枢家庭成员，他们具有疾病和基因变异的可能性更小一下。

4) 对基因的检测需如果全长，包括内含子和 5’和 3’非编码区，这么不错提供更多的把柄，因为有可能収现其他变异。

当标的基因的特定变异在多个患病的家系成员中以及不同种族布景的多个家系中与表型或疾病共分离时，则其手脚致病的把柄不太会受到连锁抵御衡和证实偏倚的影响。在这种情况下，该圭臬不错手脚中等或强致病把柄而不是援救性把柄，其强度取决于共分离的过程。

注：共分离指在有性繁衍的后代，假如基因近邻有一致密连锁的分子标志，在细胞减数分裂时刻子标志与基因之间由于相距太近很少有契机发生交换，那么这种分子标志与连锁的基因有最大的可能同期出当今归拢个个体中。

所里在遗传学中的共分离：在一个家系里，同样表型和基因型的连锁绑定，以及不同表型和基因型的明确离别，等于说疾病和变异位点同期锁定出现。分离分析是一种统计技艺，它试图细目眷属内的表型模式是否与该表型的主基因传递一致。

另一方面，一个变异与表型并不共分离时，为其非致病的强把柄，需要进行仔细的临床评估来扼杀平方个体的轻度症状和可能的拟表型(患者表型由非遗传或不同的遗传原因引起)。

此外，需证实生物学家庭关系来扼杀收养、非生父、精子和卵子捐献以过甚他非生物学关系。同期，外显率下落和年事依赖性的外显率也必须讨论，以确保无症状家系成员是确切的无症状。在临床实际室进行共分离的统计评估可能并扼制易，当轻易了合乎的家系时，为了确保建模合乎，并幸免得出变异与疾病谋划性的不实论断，荧惑临床实际室与统计或群体遗传学众人谐和。

PP2 BP1 variant spectrum

PP2 BP1 变异谱

PP2：pathogenic supporting，致病把柄援救；BP1：benign supporting，良性把柄援救

Many genes have a defined spectrum of pathogenic and benign variation.

好多基因具有明确的致病变异和良性变异谱。

在某些基因中， 错义突变是导致疾病的常留情因，且该基因上的良性突变超越少，那么这种基因上的新发错义突变可手脚致病变异的援救把柄(PP2)。

相背，有些基因致病的独一已知变异是截短突变，该基因上的新发错义突变可手脚良性的援救把柄(BP1)。

举例，ASPM 基因的截短变异是该基因引起常染色体隐性遗传小头无理的主要致病变异类型，且该基因发生错义多态性突变的频率高。因此ASPM 基因上的错义变异可合计是良性影响的援救把柄。

PP3 BP4 computational (in silico) data

PP3 BP4 生物信息分析数据

Not overestimating computational evidence is important， particularly given that different algorithms may rely on the same (or similar) data to support predictions and most algorithms have not been validated against well-established pathogenic variants.

不行过分笃信生物信息分析所得到的服从，超越是不同的生物信息算法依赖于同样或相近的数据进行预计，而且大多数生物信息算法未被已知致病变异考证过。

此外，同样算法对不同的基因的预计服从可能实足不同。如果不同种类算法的分析预计服从一致，那么生物信息分析服从不错手脚援救的把柄PP3。

如果绝大多数算法的预计服从不一致，则这些预计的服从不行用于对变异进行分类。

若某一变异引起的氨基酸蜕变，在多个非东说念主哺乳动物物种不太保守的区域中出现，说明该变异可能不会挫伤功能，不错手脚良性解读的强的把柄。

关联词，如果某基因已在东说念主类中发生进化(如参与免疫功能的基因)，那么在判定该基因在非保守区域中发生的变异为良性时必须戒备。

PP4 using phenotype to support variant claims

PP4 表型援救

In general， the fact that a patient has a phenotype that matches the known spectrum of clinical features for a gene is not considered evidence for pathogenicity given that nearly all patients undergoing disease-targeted tests have the phenotype in question.

频频，不将患者表型与某个基因临床特征谱匹配手脚判断致病的把柄，因为险些通盘的病东说念主齐会有这么的表型。然则，如果知足以下条件，患者的表型可手脚援救把柄：

(i) 临床检测智谋度很高，大多数病东说念主齐能检出的这个基因的变异位点；

(ii) 患者有某种明确的抽象征的症状，与其他临床阐述险些无重迭(如戈尔林抽象征包括基底细胞癌、掌跖坑和牙源性角化)；

(iii) 这个基因不具有大齐的良性变异，这极少不错通过大样本东说念主群部队得到（如Exome Sequencing Project) ；

(iv) 眷属史与疾病的遗传模式一致

PP5 BP6 reputable source

PP5 BP6 可靠的起首

There are increasing examples where pathogenicity classifications from a reputable source (e.g.， a clinical laboratory with long-standing expertise in the disease area) have been shared in databases， yet the evidence that formed the basis for classification was not provided and may not be easily obtainable.

当今的数据库中纪录了越来越多可靠起首(如恒久专注于某一疾病界限的临床实际室)的致病性分类信息，但分类判断所依据的把柄频频并未提供或者很难获取。在这种情况下，如果分类信息是近期提交的，那它就不错手脚一个单独的援救把柄。

关联词，如故荧惑实际室分享分类的判断依据，并与提交者进行换取以评估和创建分类把柄。

如果能取得把柄，不应使用这一条件，而是应该使用谋划的把柄。

BP5 alternate locus observations

BP5 对共发变异的不雅察

BP5：benign supporting，良性把柄援救。

When a variant is observed in a case with a clear alternate genetic cause of disease， this is generally considered supporting evidence to classify the variant as benign.

一般情况下，当某一变异出当今有明确的遗传病因的患者中，可将该变异解读为良性的把柄。

不外也有例外，某一个体不错是某一不谋划隐性遗传疾病的致病变异的佩戴者，因此本把柄与隐性遗传性疾病比较，更援救显性遗传性疾病基因良性变异的分类。

此外，某些疾病会因为具有多个变异而导致病情加剧的情况。

举例，在一个表型严重的显性遗传的患者中轻易了两个变异，一个是致病的，一个是新发变异。而父母其中的一个是有微小疾病表型，这种情况下，必须讨论新发变异致病的可能性，且新发变异使先证者表型加剧。在这种临床情况下，不雅察到的第二个新发变异不应分类为良性变异，(尽管在无进一步把柄的前提下也不合计该变异是致病的)。

终末，有些疾病已知为多基因遗传模式，如Bardet-Beidel 抽象征，发现的另外变异位点则有可能是致病的，但应严慎进行证明。

BP7 synonymous variants

BP7 同义变异

There is increasing recognition that splicing defects， beyond disruption of the splice consensus sequence， can be an important mechanism of pathogenicity， particularly for genes in which loss of function is a common mechanism of disease.

东说念主们逐步意识到经典的剪接序列之外的剪接不实是一类病笃的致病机制，超越是基因功能丧失的致病机制。因此，在假设同义核苷酸蜕变莫得影响时应合手严慎作风。关联词如果核苷酸位置进化不保守，且剪接评估算法预计其对剪接一致序列莫得影响，也不会产生新的经典剪接序列，那么剪接影响的可能性就比较小。因此，如果生物信息分析把柄援救(BP4)，可将新发同义变异分类为可能良性。

关联词，如果生物信息分析把柄标明剪接可能有影响或怀疑有影响(举例发生在隐性遗传病致病基因上，且与已知致病突变呈反式枚举的变异)，那么在功能实际不错提供更确切的变异致病性评估，或者得到其他可扼杀该变异致病作用的把柄之前，该类变异应该归类为意象不解确。

Evaluating variants in healthy individuals or as incidental findings

在健康个体中评估变异或手脚未必发现

当评估在健康或无症状个体中检测到的变异或者解释与主要检测指征无关的未必发现的变异时，必须严慎使用此指南。在这些情况下，所识别变异为致病变异的概率可能远低于疾病靶向性检测。

正因为如斯，当判定这些变异为致病变异时，不仅需要更强的把柄援救，而且需要非凡严慎。

此外，在无谋划表型或眷属史个体中发现的致病变异的预计外显率可能远远低于患病个体中基因变异的外显率。

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